Kaley Cuoco als Penny Hofstadter - Damals Seit 2007, also von Beginn an, war Penny dabei. Sie war die einzige Person, die keine Wissenschaftlerin war, sondern als Kellnerin in der Cheescake Factory arbeitete. Sie war die strahlende Schönheit, die aber einen herrlich witzigen und auch angenehmen Charakter hatte. Alle Mädels wollten mit ihr befreundet sein, sie hatte ja auch immer einen guten oder oft auch weniger guten Rat auf Lager. Sie hatte einige schräge Beziehungen, bis sie endlich dem Werben des Leonard nachgab. Ihre Liebe zu ihm entdeckte sie in dem Moment, als er zu einer mehrmonatigen Expedition in die Arktis aufbrach. Da erkannte sie, er würde ihr fehlen und ab dem Moment waren die beiden ein Paar. Heirateten sich und natürlich auch Sheldon. Denn ohne ihn ging ja gar nichts.